Переработка моего текста, опубликованного ранее на сайте Общества доказательной неврологии

Введение

Головная боль среди наиболее распространённых причин обращения пациентов за амбулаторной помощью. Головная боль напряжения (ГБН) и мигрень встречаются более у 90% от общего количества пациентов, страдающих головной болью, и занимают второе и третье место по распространённости, уступая первенство кариесу зубов. Мигрень занимает седьмое место в Мире в ряду причин нетрудоспособности. 

Головная боль напряжения встречается у 38% населения, мигрень - у 10%, хроническая ежедневная головная (включает хроническую ежедневную ГБН, ежедневную мигрень) - у 3% (Stovner L, Hagen K, 2007), и цервикогенная головная боль у 2,5-4,7% (Haldeman S, Dagenais S. 2001, Sjaastad O, Bakketeig LS., 2007). 

Общий алгоритм обследования пациента с головной болью

В то время как, пациентам с редкими приступами головной боли достаточно разового приёма безрецептурных обезболивающих средств, в отношении пациентов с хронической ежедневной головной боли требуется проведение кропотливой работы: обследование с установкой типа головной боли, подбор профилактического лечения, поддерживающие мероприятия, направленные на коррекцию образа жизни, выработку навыка выявления и коррекции неадекватной реакции на стресс, а также устранение сопутствующих нарушений (бессонницы, тревожности, депрессии). 

Термин “хроническая ежедневная головная боль” (ХЕГБ) обозначает первичные головные боли, которые пациент отмечает не менее 15-ти дней в месяц, не менее 4-х часов в день, не менее 3-х месяцев подряд. 

Дифференциальный диагноз ХЕГБ требует следования определённому алгоритму. В начале, случай оценивают на наличие “красных флажков”, чтобы выделить пациентов с возможными вторичными головными болями. После исключения вторичных головных болей, клиника которых сходна с ХЕГБ, головная боль распределяется в группы по продолжительности приступов. При продолжительности приступов  <4 часов наиболее вероятны тригеминальные вегетативные цефалгии (ТВЦ) и гипническая головная боль. Если продолжительность головной боли ≥4 часов, набор состояний для дифференциального диагноза представлен хронической мигренью, хронической головной болью напряжения, новой ежедневной (изначально) персистирующей головной болью и гемикрания континуа. 

Рисунок 1

Алгоритм диагностики типа головной боли

 

 

Вторичные головные боли, имеющие сходные клинические проявления с доброкачественными цефалгическими синдромами

 

Головная боль, связанная с сосудистыми заболеваниями

Головная боль вследствие цереброваскулярных заболеваний, включая диссекцию сонных артерий и артериовенозные мальформации

Артериит, включая гигантоклеточный артериит

Головная боль, связанная с несосудистыми видами внутричерепной патологии

Головная боль, связанная с низким давлением ликвора (спонтанное или посттравматическое истечение ликвора)

Головная боль, связанная с повышенным давлением ликвора без отёка соска зрительного нерва

Внутричерепная патология: болезнь Лайма, ВИЧ, энцефалит, грибковый менингит и проч.

Головная боль, связанная со злоупотреблением наркотиками или их отменой

Злоупотребление препаратами для купирования головной боли (синдром “отмены” или токсическое действие лекарств при злоупотреблении)

Головная боль, связанная с поражением черепа, шейного отдела позвоночника, глаз, ушей, носа и придаточных пазух носа, зубов, полости рта или других структур лицевого и мозгового черепа. 

Заболевания ЛОР-органов, включая хронический сфеноидит (или поражение других придаточных пазух носа)

Патология носоглотки, включая злокачественные новообразования

Патология с вовлечением ветвей тройничного нерва, включая заболевания зубов и полости рта, нижней челюсти. 

Подострая боль, связанная закрытоугольной глаукомой, невритом зрительного нерва и другой патологией органов зрения. 

Патология краниовертебрального перехода, включая мальформацию Киари I типа; патологию суставов, корешков или нервов верхних шейных сегментов, включая невралгию. 

Головная боль, связанная с экстракраниальными инфекционными заболеваниями, метаболическими или системными заболеваниями: гепатитом, заболеваниями почек, дефицитом витамина В12, анемией, действием монооксида углерода и других токсинов. 

Головная боль, связанная с гормональными нарушениями/эндокринологическими заболеваниями (нарушением обмена эстрогена, заболеваниями щитовидной железы, гиперпролактинемией и др.)

Головная боль, связанная васкулитами/ревматизмом и другими диффузными заболеваниями соединительной ткани. 

Смешанные причины головной боли

Головная боль, связанная с патологией грудной клетки и средостения, включая стенокардию, объ]ёмные образования, синдром верхней полой вены.

 

Рисунок 2

Алгоритм распределения первичной головной боли по частоте и продолжительности

Рисунок 3

Типы первичной головной боли малой продолжительности

Рисунок 4

Типы первичной головной боли большой продолжительности

Анамнез

В большинстве случаев головные боли не связаны с какими-либо структурными поражениями головного мозга. Современные методы исследования, к сожалению не оказывают помощи при установке диагноза. Поэтому, крайне важен сбор жалоб и анамнеза у пациентов и его родственников.

Набор вопросов для сбора анамнеза у пациента с головной болью

 

- Когда появились головные боли?
- Какова продолжительность приступов боли?

- Какова частота возникновения приступов головной боли (сколько раз в месяц/в день/в неделю/год)?

- В какое время суток чаще всего развивается головная боль?

- Что вызывает приступы головной боли?

- Что усиливает приступ и что способствует его прекращению?

- Что уменьшает головную боль (лечение, покой, сон)?


- Укажите симптомы (предвестники), которые предшествуют приступу боли (если такие есть)?

- Как начинается приступ головной боли и как он прекращается (опишите изменение интенсивности и характера головной боли во время приступа)?

- В каких областях головы Вы ощущаете боль?

- Куда она распространяется (в другие области головы, шею, в глаз, в челюсть)?

- У Вас постоянная или приступообразная головная боль?

- Какой характер боли: тупая/острая, постоянная/пульсирующая, с какими местными ощущениями схожа (колет, давит, режет, жжёт)?
- Насколько интенсивна головная боль (оцените по шкале от 1 до 10 баллов на рисунке 5)?

- Опишите сопутствующие симптомы во время приступа (тошнота, двоение/нечёткость зрения, судороги, потеря сознания)?

- Как вы себя ведёте во время приступа (как обычно/стараетесь уменьшить активность/мечетесь от боли)?

- Какие препараты, когда и как долго вы уже принимали для лечения головной боли и какой был эффект?

- Страдают ли ваши близкие кровные родственники ( от похожих приступов).

Рисунок 5

 

Определение показаний к нейровизуализации. Алгоритм SNOOP 4

Для отбора пациентов для проведения нейровизуализационных исследований, в англоязычных странах широко используется диагностический алгоритм, который обозначается акронимом SNOOP 4 (to snoop - англ. подглядывать, совать нос)

Ниже приводится его русскоязычный аналог НПВС 5-3-1-2.

Таблица 1

Алгоритм определения показаний к нейровизуализации при головной боли НПВС 5-3-1-2

 

 

Таблица 2

“Красные флажки”, предполагаемые состояния и исследования при головной боли

 

 

Мигрень 

Определение

Мигрень - пароксизмальное расстройство, основным симптомом которого является головная боль умеренной или высокой интенсивности, обычно в сочетании с тошнотой и/или свето- и звукобоязнью, снижением активности пациента.

Приступы мигрени - одна из наиболее распространённых причин обращения за амбулаторной помощью, значимая причина нетрудоспособности.

Этиология и патогенез

Сосудистая теория мигрени

По современным представлениям, ведущая роль в развитии приступов мигрени отводится окончаниям вегетативных и сенсорных нервных волокон в стенке церебральных сосудов.

Сосудистая теория мигрени была выдвинута в связи с наблюдениями сходной с мигренью головной боли при механическом раз(включая растяжение) сосудов головного мозга, сделанными H. Wolff с сотр. в 1940-х годах.

В основе теории лежит идея о том, что расширение экстракраниальных и интракраниальных артерий оказывает механическое воздействие на периваскулярные волокна, что приводит к их раздражению и вызывает головную боль. Эти представления подкрепляются пульсирующим характером мигренозной головной боли, данным исследований о том, что оксид азота и КГСП могут спровоцировать приступ мигрени, а триптаны, обладающие вазоконстрикторным действием, купируют приступы мигрени. Однако, при более детальном рассмотрении было установлено, что пульсации боли при мигрени не синхронизированы с сердечными сокращениями и обладают меньшей частотой. Кроме, того, расширение артерий под действием ВИП не вызывает мигренозную головную боль, а вазодилятация, вызванная КГСП выражена незначительно. 

Данные МР-ангиографии сосудов паутинной оболочки головного мозга также не выявили существенного их расширения во время приступов мигрени, а действие триптанов вызывает лишь незначительное сужение сосудов. Однако, роль церебральных сосудов и оболочки мозга до сих пор не подлежит сомнению. В исследованиях Ray, Wolff было показано, что головная боль и тошнота могут быть вызваны стимуляцией твёрдой мозговой оболочки в области мозговых сосудов, в то время как стимуляция участков отдалённых от сосудов, не вызывала боли. 

Роль отдельных анатомических структур и их связей

Тригеминоваскулярная система

Ключевая для понимания развития мигрени тригеминоваскулярная система состоит из мелких псевдоуниполярных сенсорных нейронов, тела которых находятся в тройничном узле и спинальных ганглиях верхних шейных сегментов, эти нейроны иннервируют сосуды головного мозга, мягкой и твёрдой мозговой оболочки, крупные венозные синусы.

Иннервация сосудов передней части церебрального кровотока осуществляется преимущественно через глазную (I) ветвь тройничного нерва, а задней - с большим вкладом верхних шейных корешков.

Конвергенция проекций от корешков верхних шейных сегментов спинного мозга и тройничного нерва происходит в каудальной части ядра спинального тракта (чувствительное ядро тройничного нерва, trigeminal nucleus caudalis, TNC). Эта конвергенция может объяснить распространение мигренозной боли, часто в передней или задней области головы и верхней части шеи. Поступив в каудальную часть ядра спинального тракта, центральные сигналы могут подвергаться модулирующим воздействиям от ростральных ядер тройничного нерва, околоводопроводного серого вещества и большого ядра шва, а также, нисходящих тормозных корковых эфферентов.

Ростральная часть вентромедиального ядра спинного мозга

Ростральная часть вентромедиального ядра спинного мозга (RVM) - группа спинальных нейронов, образующая восходящие связи с вентролатеральными отделами околоводопроводного серого вещества и нисходящие с клетками задних рогов спинного мозга. Ввиду высокой концентрации эндогенных опиоидов, предполагается, что эта структура обеспечивает нисходящий контроль обработки болевых импульсов в задних рогах спинного мозга.

Большое ядро шва

Большое ядро шва - группа серотонинергических нейронов, находящаяся на уровне RVM, образующих связи с клетками тригеминоцервикального комплекса (ТЦК) и спинного мозга (по экспериментальным данным, полученным на крысах и кошках). Эта область активируется при ноцицептивной стимуляции твёрдой мозговой оболочки, роговицы и кожи лица. 

Околоводопроводное серое вещество

Роль околоводопроводного серого вещества (ОСВ) в патогенезе мигренозной боли была установлена на основании активации нейронов этой области среднего мозга во время приступа мигрени. Нейроны образуют нисходящие связи с клетками задних рогов спинного мозга, как прямые, так и опосредованные, через RVM; эту структуру также относят к системе эндогенного контроля боли. ОСВ также образует связи с гипоталамическими, таламическими и корковыми нейронами, вероятно, участвующими в обработке болевых сигналов и связанными с развитие корковых симптомов мигрени.

Воздействие на ОСВ при помощи электрической стимуляции и местных анестетиков в экспериментах на животных, блокировала передачу болевых импульсов от твёрдой мозговой оболочки.

Нисходящие тормозные влияния находятся ОСВ в зависимости от работы потенциалзависимых кальциевых каналов P/Q-типа.

Ноцицептивные ответы структур тригеминоваскулярной системы усиливаются местной микроинъекцией агатоксина, блокатора этих рецепторов. Этот эффект может быть обеспечивается не-ГАМК-эргическими нейронами, поскольку воздействие влияет на ГАМК-эргический ответ. Потенциалзависимые кальциевые каналы P/Q-типа характерны для семейной гемиплегической мигрени, при которой миссенс-мутация гена CACNA1A, кодирующего α1 субъединицу нейронального CaV2.1 потенциалзависимого кальциевого канала P/Q-типа встречается у большинства пациентов (Ophoff R.A., Terwindt G.M., 1996). Эта мутация приводит к многочисленным "приобретениям функций", включая более активную передачу нервных импульсов и пониженную чувствительность к РКД (Van den Maagdenberg A.M., J.M., Pietrobon D., 2004).

Верхнее слюноотделительное ядро

Верхнее слюноотделительное ядро (SuS), расположенное в Варолиевом мосту, является частью тригеминального вегетативного рефлекса, получает эфференты ядер тройничного нерва. В нём находятся тела нейронов краниальной парасимпатической нервной системы, принимающей участие в расширении сосудов. Эти нейроны связаны c внутричерепными сосудами, преимущественно через большой каменистый нерв (VII) и крыловидно-нёбный узел. 

Активация SuS и его парасимпатических проекций к внутричерепным сосудам может лежать в основе вегетативных симптомов мигрени. Ещё более значимой эта структура является в патогенезе вегетативных тригеминальных цефалгий (см.ниже)  

SuS имеет восходящие и нисходящие связи с гипоталамусом (латеральные и паравентрикулярные гипоталамические ядра), группой норадренергических нейронов А5 (группа клеток вблизи верхней оливы и покрышки моста) и парабрахиальным ядром (представлено тонкой полоской серого вещества на границе варолиевого моста и среднего мозга) (Hosoya Y., Sugiura Y., 1990), лимбическими и корковыми областями, вовлечёнными в механизмы сна, реакции на стресс, что может объяснять действие триггеров мигрени и развитие симптомов, сопутствующих головной боли. 

Голубоватое пятно

Визуализационные исследования указывают на активацию во время приступов мигрени другой норадренергической структуры головного мозга  - голубоватого пятна (locus coeruleus). В исследованиях на обезьянах и кошках стимуляция этой группы клеток вызывает частотно-зависимое снижение внутричерепного кровотока (по оценкам резистентности сонных артерий) (Goadsby PJ, Lambert GA,1982, 1983). 

Эффект был опосредован преимущественно α2-адренорецепторами, максимальная выраженность снижения церебрального кровотока при стимуляции голубоватого пятна достигалась в затылочной коре, области, в которой наблюдаются нарушения кровотока во время ауры мигрени. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что стволовые структуры могут вызывать изменения церебрального и экстрацеребрального кровотока, которые наблюдаются во время приступов мигренозной боли и ауры. 

Структуры промежуточного мозга

Из каудальной части ядра спинномозгового пути, волокна, сохраняющие топическое распределение болевых стимулов, следуют к таламусу и областям коры, отвечающим за чувствительность. Другие вторые нейроны из ядра спинального пути тройничного нерва отдают проекции к многочисленным подкорковым структурам, включая более ростральные сегменты комплекса ядер тройничного нерва, ретикулярной формации ствола головного мозга, мозжечка, среднего мозга и парабрахиальных ядер Варолиева моста, вентробазальным ядрам таламуса, задним и медиальным отделам таламуса. Из ростральных ядер ствола головного мозга, информация о боли передаётся в другие области головного мозга (например, лимбические).

Вовлечение в патогенетический механизм мигрени таламических структур объясняет разнообразие чувствительных модальностей, вовлечённых в симптоматику ауры и мигренозной головной боли. Процессинг болевых импульсов в миндалине и гиппокампе могут объяснять особенности аффективного и когнитивного ответов на боль.

Кора головного мозга

Наличие продромальных симптомов неболевой природы, предшествующих приступу на срок до 72 часов, предполагает, наряду с действием провоцирующих факторов, стойкие изменения структур головного мозга. 

В структурных исследованиях головного мозга пациентов, страдающих мигренью, было установлено уменьшение объёма серого вещества областей, участвующих в обработке болевых сигналов, таких как передняя поясная кора, миндалина, кора островковой области, покрышки (височная доля), а также, лобных, височных и прецентральных извилин. Примечательно, что степень атрофии серого вещества прецентральной извилины коррелировала с частотой приступов мигрени. (Valfre W., Rainero I., 2008).

В противоположность этому, у лиц с частыми приступами мигрени по сравнению с контрольной группой, был увеличен объём серого вещества хвостатых ядер с обеих сторон (Maleki N., Becerra L., 2011).  

По данным функциональных МР-исследований, мигрень сочеталась с пониженным уровнем метаболизма центральных структур болевой чувствительности: островка, передней и задней поясной коры с обеих сторон, левой премоторной и префронтальной коры, левой первичной соматосенсорной коры. Это указывает на нарушения центральной обработки болевых импульсов и межприступном состоянии, что является причиной предрасположенности головного мозга к развитию приступов. Примечательно, что участки мозга с повышенной интенсивностью метаболизма не выявлялись (Kim J.H., Kim S.,2010).

При помощи функциональной МРТ были получены данные о различиях передачи и обработки экстракраниальных болевых стимулов у пациентов, демонстрирующих ответ на препарат для профилактики мигрени - антагонист КГСП - эренумаб и пациентов, у которых препарат был не эффективен (Schwedt T.J., Nikolova S., 2022)

В 1980-х годах была предложена гипотеза о том,что "асептическое нейрогенное воспаление" твёрдых мозговых оболочек приводит к активации периваскулярных нервов и провоцирует мигрень. Активация поддерживается местным выделением эндогенных медиаторов воспаления, таких как КГСП, субстанция Р, нейролейкин А и простагландины, активизирующих микроциркуляцию (наиболее значима роль КГСП).  

Распространяющаяся корковая депрессия

Распространяющаяся корковая депрессия (cortical spreading depression, CSD, РКД) — самораспространяющаяся с небольшой скоростью (2-5 мм/мин) волна практически полной деполяризации мембран нейронов и глиальных клеток коры головного мозга - важный патогенетический механизм мигрени. 

РКД предположительно является причиной:

1. Развития симптомов ауры мигрени

2. Активации TNC и афферентных волокон тройничного нерва

3. Изменения проницаемости гематоэнцефалического барьера посредством активации и  повышающей регуляции матриксных металлопротеиназ

Несмотря на то, что, при исследовании ауры мигрени у пациентов, электрофизиологическая картина РКД не выявлялась, корреляция между нейрофизиологическими характеристиками РКД и её аналогом в ретинотопическом распространении в зрительной коре, характеристиками и динамикой зрительных выпадений, указывают на сходство процесса с РКД. Непрямые наблюдения из визуализационных исследований, также поддерживают эти представления (Cutrer FM, Sorensen AG, 1998, Hadjikhani N, Sanchez del Rio M, 2001).

Активация афферентных нейронов тройничного нерва под действием распространяющейся корковой депрессии, в свою очередь, вызывает воспалительные изменения в обладающих болевой чувствительностью оболочках мозга, что, с участием центральных и периферических рефлекторных механизмов, вызывает мигренозную головную боль. Это вероятный молекулярный каскадный механизм, который при участии сенсетизированных афферентных нейронов тройничного нерва, активированных вследствие распространяющейся корковой депрессии, приводит к открытию больших трансмембранных каналов нейронов паннексин-1 с последующей активацией каспазы-1, что приводит к высвобождению провоспалительных медиаторов, активации ядерного фактора каппа-би (NF-kB) в астроцитах, передаче воспалительного сигнала к волокнам тройничного нерва, окружающим сосуды мягкой мозговой оболочки (пиальные). 

Таким образом, этот механизм связывает распространяющуюся корковую депрессию, феномен, предположительно, лежащий в основе ауры мигрени, с длительной активацией тригеминальных структур ноцицептивной системы, лежащей в основе развития мигренозной головной боли.

Высказано предположение, что мигрень без ауры может быть вызвана распространяющейся корковой депрессией в участках головного мозга (например, мозжечке), деполяризация нейронов которых не приводит к развитию симптомов, ощущаемых пациентом.

Причинная связь РКД с развитием головной боли и ключевая роль феномена в патогенезе мигрени остаются спорными. Лекарственные средства, блокирующие РКД, влияют только на ауру мигрени, но не саму мигрень (Takizawa T., Ayata C., 2020). 

 

Рисунок 6

Нейрогенное воспаление

Стимуляция ганглия тройничного нерва приводит к высвобождению вазоактивных пептидов, включая субстанцию P, кальцитонин-ген-связанный пептид и нейрокинин А, из терминалей сенсорных нервов, включая С и Аδ-волокна. Высвобождение этих нейропептидов сопровождается развитием нейрогенного воспаления. 

Двумя основными составляющими этого асептического воспалительного ответа являются расширение сосудов (кальцитонин-ген-связанный пептид является мощным вазодилятатором) и экстравазация плазменных белков преимущественно из сосудов твёрдой мозговой оболочки, дегрануляция тучных клеток мозговой ткани, защищённой гематоэнцефалическим барьером (Malhotra, R. 2016).

Нейрогенное воспаление рассматривается как важный механизм увеличения интенсивности и продолжительности мигренозной головной боли. 

У пациентов с хронической мигренью выявляются повышенные уровни вазоактивных пептидов, что указывает на активацию тригеминоваскулярной системы у этих пациентов. Нейрогенное воспаление может быть причиной сенсетизации.

Сенситизация

Термин “сенситизация” обозначает процесс повышения способности нейронов отвечать болевые стимулы и стимулы другой модальности: порог ответа снижается, величина ответа повышается, увеличивается размер рецепторных полей, развивается спонтанная активность нейронов. Периферическая сенситизация первых афферентных нейронов и центральная сенситизация вторых нейронов в ядре спинального пути тройничного нерва нейронов более высоких центров, вероятно, играет роль в развитии отдельных приступов мигрени, возможно, и в трансформации эпизодической мигрени в хроническую.

Сенситизация, вероятно отвечает за многие клинические симптомы мигрени, включая пульсирующий характер боли, ухудшение боли при кашле, наклоне или резких движениях головы (часто наблюдается в постдроме), гипералгезия (повышение чувствительности к болевым стимулам) или аллодиния (раздражители, в норме не вызывающие боли, рассматриваются как болевые).

При помощи функциональной нейровизуализации у пациентов, страдающих мигренью были выявлены нарушения восходящих и нисходящих проводящих путей, как во время приступов, так и между приступами. Были выявлены нарушения притока крови к дорсальным отделам Варолиева моста, передним отделам коры поясной извилины и слуховой ассоциативной коры. У пациентов с хронической мигренью были выявлены нарушения кровотока в дорсальных отделах Варолиева моста, передних отдела коры поясной извилины и области клина.

Также выявлялись структурные изменения мозга. Исследования указывают, что у пациентов с мигренью более быстро развивается истончение коры в зрительных областях, отвечающих за обработку информации о движении, повышение плотности околоводопроводного и дорсолатеральных отделов ствола мозга, снижен объём серого вещества в передних отделах поясной извилины и островка. У пациентов с хронической и эпизодической мигренью выделено повышение количества железа в околоводопроводном сером веществе.

Роль отдельных нейромедиаторов

Серотонин 

Действие серотонина в тригеминоваскулярной системе опосредовано -1B, -1D и -1F пресинаптическими рецепторами. 

Серотонинергический рецептор-1B и кодирующая его иРНК в тройничных ганглиях и нервах человека часто обнаруживаются вблизи субстанции P и КГСП. Активация рецептора 1B агонистом серотонина, суматриптаном, приводит к подавлению транскрипции гена КГСП и подавляет высвобождение КГСП, что указывает на возможную роль рецептора в модуляции высвобождения вазоактивных пептидов (Durham P.L., Sharma R.V., 1997).

Некоторые авторы сообщают, что серотонин (высвобождающийся из серотонинергических ядер ствола головного мозга) играет роль в патогенезе мигрени, возможно, посредством прямого действия на внутричерепные сосуды, влияния медиатора на центральные механизмы контроля боли или корковые проекции серотонинергических ядер ствола головного мозга. Наличие этих механизмов действия серотонина подтверждается эффективностью трициклических препаратов, блокирующих обратный захват серотонина, в качестве средств для профилактики мигрени. В противоположность этому, более селективные ингибиторы захвата серотонина не обладают высокой эффективностью для профилактики мигрени. 

Несмотря на то, что значение активации серотониновых рецепторов в лечении приступа мигрени хорошо установлена, роль нейромедиатора в развитии мигрени недостаточно понятна. 

Получены данные о связи низкой концентрации серотонина с развитием дефицита медиатора в нисходящих системах, подавляющих болевые сигналы, что, взаимодействуя с распространяющейся корковой депрессией, усиливает активацию тригеминоваскулярных ноцицептивных путей.

Вазоактивные пептиды

С конца 1970-х годов, с началом внедрения иммуногистохимических методов, изучается роль вазоактивных пептидов в развитии вазодилатации. В экспериментальных исследованиях на кошках были изучены свойства вазоактивного интестинального пептида (ВИП, VIP) (V.Mutt, 1976). ВИП обнаруживался в парасимпатических периваскулярных нервных окончаниях церебральных сосудов даже после симпатэктомии, что пошатнуло представления об исключительно нейрогенном контроле мозгового кровотока.

Рисунок 7

По современным представлениям, ключевую роль в течении мигрени играет кальцитонин-ген-связанный пептид (КГСП, CGRP).КГСП - нейропептид, состоящий из 37 аминокислотных остатков, экспрессируется ходе альтернативного сплайсинга гена кальцитонина. Наибольшее значение имеет αКГСП который синтезируется в нейронах ганглия тройничного нерва, βКГСП вырабатывается вставочными нейронами мышечного и подслизистого слоя кишечника (метасимпатическая нервная система). Вещество является мощным вазодилататором, действующим на сосуды головного мозга и твёрдой мозговой оболочки.

КГСП может выступать в качестве медиатора, передающего болевые импульсы в тригеминоваскулярной системе (церебральные сосуды), обладающего сосудорасширяющим действием, опосредованным действием на гладкие мышцы сосудов. КГСП - участник процессов нейрогенного воспаления. В лабораторных исследованиях был показан синергизм КГСП с субстанцией P. 

Стимуляция ганглия тройничного нерва вызывает высвобождение КГСП, а инфузия КГСП может провоцировать приступы мигрени у пациентов, страдающих заболеванием. У здоровых лиц без мигрени, в плацебо-контролируемом перекрёстном исследовании было установлено, что инфузия экзогенного КГСП вызывает расширение средней менингеальной (экстракраниальной), но не средней мозговой (интракраниальной) артерии, в то время как инфузия суматриптана вызывает вазоконстрикцию средней менингеальной артерии. Слабое расширение интракраниальной артерии в ответ на внутривенное введение КГСП в этом исследовании может объясняться неспособностью экзогенного КГСП проникать через гематоэнцефалический барьер. Однако, в одном исследовании было выявлено повышение уровня КГСП в крови наружной ярёмной вены во время приступа мигрени, в последующем исследовании, этот результат не был воспроизведён. Кроме того, КГСП не вызывал ни активации, ни сенсетизации болевых рецепторов мозговых оболочек в животных моделях.

Назначение агониста 1b/1d серотониновых рецепторов - суматриптана приводило к нормализации повышенного уровня КГСП, что указывает на способность триптанов контролировать мигрень, как минимум, блокируя высвобождение КГСП.

Фармакологическая модуляция КГСП является многообещающим методом лечения приступов мигрени, на основании которого был созданы препараты, как для купирования, так и для профилактики приступов мигрени.

Простагландины

Простагландины - медиаторы воспаления и болевой чувствительности, обладающие высокой активностью, производные арахидоновой кислоты, ненасыщенной жирной кислоты из 20 атомов углерода, которая вырабатывается из мембранных фосфолипидов циклооксегеназами (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) и терминальными простагландин синтазами. В ЦНС циклооксигеназы содержатся в нейронах, астроцитах и микроглии, их выработка может быть запущена цитокинами, факторами роста или другими факторами воспаления. В нейронах чувствительного ядра тройничного нерва преимущественно содержится ЦОГ-2. По данным лабораторных исследований, простагландины, которые вырабатываются при помощи ЦОГ-2 усиливают стимул-опосредованное высвобождение нейроактивных пептидов - субстанции P и КГСП из окончаний центральных и периферических отростков нейронов. Электрическая стимуляция тройничного ганглия приводит к существенному высвобождению простагландина E2 и КГСП в твёрдой мозговой оболочке. Нестероидные противовоспалительные препараты, включая аспирин и индометацин, которые блокируют синтез простагландинов посредством необратимого нарушения активности ЦОГ, подавляют экстравазацию белков плазмы в твёрдой мозговой оболочке (в экспериментах на крысах) (chuh-Hofer S., Tayefeh M., 2006). 

Гамма-аминомасляная кислота

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) - наиболее распространённый тормозный медиатор, регулирующий возбудимость нейронов и ответ структур центральной нервной системы на болевую информацию. Выделяется два типа ГАМК-рецепторов - тип А, трансмембранный пентамер, хлорный канал и тип B - G-протеин-ассоциированный метаботропный рецептор цитоплазматической мембраны пре- и постсинаптических нейронов.

В исследовании Welch K.M. с соавт. (1975) было показано повышение концентрации ГАМК в спинномозговой жидкости и тромбоцитах во время приступов мигрени.

Антиэпилептические препараты, производные вальпроевой кислоты, эффективно подавляют развитие приступов мигрени, усиливая периферическую активность ГАМК, действуя на ГАМК-А рецепторы. В экспериментальных исследованиях было показано, что вальпроат натрия блокирует высвобождение плазменных белков в твёрдой мозговой оболочке и подавляет передачу ноцицептивных импульсов, действуя на ГАМК-А опосредованные механизмы.

Эндогенные каннабиноиды 

В экспериментальных исследованиях, микроинъекции наратриптана и эндоканнабиноидов, действующих на рецепторы CB1 в вентролатеральные отделы ОСВ вызывали торможение ноцицептивных нейронов ТЦК, снижали базальный тонус структур тройничного нерва. Влияния на болевые и неболевые стимулы с лица, поступающие по офтальмической (V1) ветви тройничного нерва не отмечено.

Воздействие на СВ1 рецепторы подавляло эффекты от одновременной стимуляции 5-HT1B/1D серотониновых рецепторов (Bartsch T., Knight Y.E., 2004).

Гемодинамические нарушения

Обратный сброс крови в сердце

Существуют данные о том, что мигрень с аурой может быть связана с обратным сбросом крови в сердце, обычно через открытое овальное окно или, значительно реже, через дефект межпредсердной перегородки (ДМПП) и артериовенозные мальформации при врождённых геморрагических телеангиоэктазиях (синдром Вебера-Рендю-Ослера).

В популяционном исследовании с участием 1101 лиц, у которых не было развития инсульта (средний возраст 69 лет) из когорты NOMAS (Northern Manhattan Cohort Study), и у которых оценивалось наличие ООО с использованием трансторакальной эхокардиографии с использованием физиологического раствора в качестве контраста и проведением провоцирующих манёвров, не было выявлено значимой разницы в распространённости ООО у пациентов с мигренью и лиц, у которых не было мигрени (14,6 по сравнению с 15,0%). Не установлено сочетания ООО с повышением распространённости мигрени (отношение шансов [ОШ] 1,01, 95% ДИ 0,63-1,61) или повышением распространённости мигрени с аурой (ОШ 1,01, 95% ДИ 0,71-1,69) по сравнению с пациентами без мигрени.

В систематическом обзоре исследований случай-контроль, опубликованном в 2008 году, было установлено, что мигрень с аурой (но, не без ауры) более распространена у пациентов с ООО, чем в общей популяции, однако, ООО чаще выявляется у пациентов с мигренью с аурой, чем в общей популяции.

К настоящему времени нет возможности сделать однозначные выводы, но в популяционном исследовании NOMAS получены наблюдения высокого качества о том, что ООО не связано с повышением риска мигрени. В противоположность этом, в системном обзоре связь ООО и мигрени подтверждается данными умеренной или низкой степени доказательства.

Механизм возможной связи между сбросом крови справа налево в сердце и мигренью не установлен. Одна из теорий предполагает роль генетических факторов, предрасполагающих одновременно к повышенному риску развития аномалией строения межпредсердной перегородки и мигрени. Эти теории сосредоточены на образовании шунтов. Например, одна из гипотез предполагает наличие в венозном кровотоке вазоактивных агентов, которые могут вызывать мигрень; в норме они инактивируются в лёгких, но могут поступать в мозговой кровоток при наличии шунтирования справа налево. Другая гипотеза говорит о том, что наличие шунта обеспечивает возможность парадоксальной эмболии с последующим развитием ишемии головного мозга, что провоцирует приступы мигрени.

Генетические причины мигрени

Мигрень - синдромальное неврологическое заболевание, в большинстве случаев, имеющее наследственный характер. Как и в случае всех распространённых заболеваний, генетическая природа мигрени, вероятно, комплексная и у отдельных пациентов может наблюдаться суммирование вклада более чем одного генетически обусловленного механизма. У лиц, склонных к развитию мигрени, есть генетические изменения, снижающие порог чувствительности к развитию приступов мигрени; последние же возникают при нарушении баланса между провоцирующими и сдерживающими факторами на различных уровнях нервной системы. К генетически предопределённым особенностям пациентов, страдающих мигренью относят изменения работы ферментных систем, рецепторов и мембранных каналов.

О важности наследственных факторов в развитии мигрени известно достаточно давно. В одном раннем исследовании, оценивающем общую популяцию, было установлено, что риск развития мигрени у родственников страдающих заболеванием, в три раза выше, чем у родственников контрольной группы (без мигрени). Однако, при сегрегационном анализе не было установлено единого менделевского паттерна наследования распространённых форм мигрени. В двух близнецовых исследованиях, выполненных с использованием данных близнецовых регистров, была подтверждена более высокая конкордантность развития мигрени у монозиготных близнецов по сравнению с дизиготными. В одном исследовании, при использовании полигенной мультифакториальной модели, было установлено, что наследственность отвечает за 40-50% индивидуальной предрасположенности к мигрени.

Генетические основы наиболее распространённых форм мигрени (мигрень с аурой и мигрень без ауры) не были установлены, несмотря на большое количество накопленных данных. С развитием мигрени связывают несколько генов-кандидатов, к которым относятся KCNK18 - ген, кодирующий двухпоровый калиевый канал, и CSNK1D - ген, кодирующий изоформу дельта казеин-киназы I. Однако, эти находки в генетических исследованиях мигрени не описываются в последующих работах. Например, при плановой повторной оценке 27 генов перспективных кандидатов на причину мигрени в большом наборе данных общегеномного исследования ассоциаций (GWAS), у 5175 пациентов с мигренью и 13972 лиц контрольной группы не выявило генов-кандидатов, вклад которых достигал порога статистической значимости. Таким образом, остаются неустановленными локусы и гены, в действительности принимающие участие в патогенезе мигрени.

Распространённые формы мигрени, вероятно, - комплексные генетические расстройства, что предполагает взаимодействие множественных генов различной локализации со средовыми факторами, приводящее к повышению риска заболевания и симптомов у подверженных заболеванию лиц. Возможным объяснение недостаточной воспроизводимости результатов генетических исследований мигрени, является то, что полиморфизм небольшого количества генов, которые часто исследуются в относительно небольшой популяции, в которой мигренью страдает только часть людей, и причиной является только исследуемый ген, в то время как у других пациентов, развитие мигрени имеет другую природу. Ожидается снижение силы доказательств многих из этих исследований для выявления значимых различий между пациентами, страдающими мигренью и лицами контрольной группы. В конечном итоге, выделение генов, отвечающих за развитие мигрени у отдельного пациента является очень важным, поскольку может быть использовано для выбора профилактического лечения, которое будет эффективным.

Семейная гемиплегическая мигрень - гемиплегическая мигрень может возникать как семейное наследственное, так и спорадическое заболевание (у отдельных пациентов). Первые три типа семейной гемиплегической мигрени (СГМ) являются каналопатиями СГМ1 вызывается мутациями гена CACNA1A, СГМ2 - мутациями гена ATP1A2, а СГМ3 - мутациями гена SCN1A. Мутации гена PRRT2 также служат причиной отдельных случаев гемиплегической мигрени. Изученные типы семейной гемиплегической мигрени составляют лишь небольшое количество случаев.

Эпидемиология

Распространённость мигрени в популяции находится в пределах 2,6-21,7%. Интересным фактом, указывающим на связь вероятности обращения пациента с осведомлённостью о болезни, является большая распространённость мигрени среди неврологов 27,6 - 48,6%.

Мигрень с аурой составляет до 75% от общего количества случаев мигрени. 

 

Данные нескольких ретроспективных национальных когортных исследований, выполненных в Тайване одной и той же группой авторов, указывают, что мигрень является фактором риска развития невропатии лицевого нерва (паралича Белла), нейросенсорной тугоухости и парезов глазодвигательных нервов. 

 

Рисунок 8

Распространённость мигрени

Lipton, RB, Bigal, ME, Diamond, M, et al. Migraine prevalence, disease burden, and the need for preventative therapy. Neurology 2007; 68:343.

 

Мигрень и инсульт

У мигрени и ишемического инсульта есть сходные (1) патогенез, (2) факторы риска и (3) клинические и визуализационные признаки (Zhang Y, Parikh A, 2017). 

Симптоматическая мигрень является следствием структурных повреждений головного мозга, васкулопатий и сосудистых мальформаций, вызывающими повторное развитие симптомов мигрени с аурой. Артериовенозные мальформации (АВМ) могут быть связаны с развитием мигренозных приступов (Monteiro JM, Rosas MJ, 1993). В одном литературном обзоре была выявлена корреляция стороны расположения АВМ и односторонней головной боли, а также - односторонней ауры (Haas DC, 1991). Приступы мигрени могут сочетаться с церебральной аутосомно-доминантной артериопатией с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (CADASIL) и митохондриальной энцефалопатией с лактат-ацидозом и инсультоподобными симптомами (MELAS). 

Клиническая картина острого инсульта (ишемического инсульта, церебрального венозного тромбоза и субарахноидального кровоизлияния) может быть неотличима от мигрени, ввиду чего, инсульт относят к состояниям-“маскам” мигрени. Мигрень с аурой отвечает за 18% ошибочно выполненных тромболизисов по причине подозрения на ишемический инсульт (Terrin A, Toldo G, 2018). 

Диссекция прецеребральной части внутренней сонной артерии может проявляться клиникой мигрени, пульсирующей зрительной скотомой. В исследовании с участием 161 пациента, было установлено, что около 70% случаев диссекции прецеребральных отделов сонных и позвоночных артерий сопровождаются головной болью; головная боль как первый симптом отмечается в 33-47% случаев. В выполненном ранее исследовании, было установлено, что у 19 из 21 пациента с установленной по данным ангиографии диссекцией сонной артерии, отмечалась односторонняя головная боль и одной или нескольких областях: лобной, орбитальной. Головная боль обычно острая и интенсивная, боль в шее была отмечена у 12 пациентов. Около 3-х четвертей из 21 пациента переносили ишемические осложнения диссекции, в половине случаев, симптомам ишемического повреждения мозга предшествовала головная боль.

Частота мигренозных инсультов (инфаркты, возникающие в области головного мозга, топически соответствующей локализации ауры у пациентов, страдающих мигренью с аурой) невелика. Данные о повышении частоты инсультов вдвое у лиц страдающих мигренью с аурой не имеют большого абсолютного значения, ввиду того, что относительный риск у пациентов, страдающих мигренью невелик ввиду их молодого возраста (Tzourio C, Tehindrazanarivelo A,

1995). 

Риск инсульта при мигрени значительно выше у женщин (совокупный относительный риск (ОР) 2,08, 95% ДИ 1,13-3,84), чем у мужчин (совокупный ОР 1,37, 95% ДИ 0,89-2,11), у курильщиков, страдающих мигренью с аурой (совокупный ОР 9, 95% ДИ 4,2-19,3), женщин, страдающих мигренью с аурой и принимающих оральные контрацептивы (совокупный ОР 7, 95% ДИ 1,5-32,7). 

На основании данных о сочетании инсульта и мигрени, пациентам с выявленными сосудистыми заболеваниями не рекомендуются к использованию триптаны и агонисты серотонина.

Женщины, страдающие мигренью без ауры, в отсутствии других факторов риска инсульта, могут принимать контрацептивы, содержащие низкие дозы эстрогенов (менее 50 мкг). Женщинам, страдающим мигренью с аурой необходимо рекомендовать отказ от курения, контроль артериального давления и альтернативные оральным методы контрацепции.

 

Рисунок 9

Связь мигрени с аурой и без ауры с развитием инсульта

 

Провокаторы приступа мигрени

По данным обзора доказательных данных, стресс, менструация, зрительные стимулы, изменения погоды, нитраты, голод и употребление вина являются вероятными провокаторами приступов мигрени, а нарушения сна и аспартат - возможными (Martin VT, Behbehani MM. 2001). Все возможные и вероятные триггеры, за исключением аспартата, были общими общими для всех типов головной боли. ПОлучены данные о том, что глутамат натрия является общим триггером для головной боли, но его роль в качестве триггера мигрени не доказана. В отношении курения, запахов, шоколада, пищи, содержащей тирамин не получено доказательств роли в провокации мигрени и других типов головной боли. 

 

---

 

 

Пища

• Алкогольные напитки (красное вино, пиво, виски, шампанское)

• Зрелые сыры

• Подсластители

• Кофеин (чрезмерное количество или резкое прекращение использования)

• Луковые овощи (лук репчатый, лук зеленый свежий, лук-батун, лук-шалот, многоярусный лук, лук-порей, чеснок)

• Мясные консервы и колбасные изделия

• Орехи

• Пищевые добавки (нитриты, нитраты, глутамат-натрия, аспартат)

• Солёная пища

• Сушёная рыба

• Сушёные фрукты

• Цитрусовые фрукты

• Шоколад

Другие "триггеры"

• Обезвоживание

• Депрессия

• Физическая нагрузка (чрезмерная)

• Переутомление

• Напряжение глаз

• Световые раздражители (вспышки, солнечный свет, особенно ослепительный)

• Менструальный период

• Лекарственные препараты (нитроглицерин, курантил)

• Шум

• Резкие запахи

• Сон больше или меньше обычного

• Пропуск приёма пищи

• Стресс

• Просмотр телевизора

• Изменение погоды
  

 

---

 

Клиника

Мигрень проявляется повторными приступами. Приступы - это череда событий, последовательно сменяющих друг друга на протяжении промежутка от нескольких часов до нескольких дней. Типичный приступ мигрени развивается, проходя четыре фазы: продром, аура, головная боль и постдром.

Продром мигрени — продромы отмечают у себя до 77% пациентов, страдающих мигренью, они включают в себя аффективные или вегетативные симптомы, развиваются за срок от 2 до 72 часов до приступа головной боли. Наиболее частыми продромальными симптомами являются учащённое зевание, эйфория, депрессия, раздражительность, тяга к определённому типу пищи, запоры и ощущение скованности в шее.

Аура мигрени — около 25% страдающих мигренью, описывают у себя один или более неврологических симптомов во вторую фазу приступа, которая называется "аура мигрени". Традиционно считается, что аура мигрени обычно предшествует головной боли. Однако, данные проспективных исследований указывают, что у большинства пациентов головная боль возникает в фазу ауры (Hansen J.M., Lipton R.B., 2012).

Во время типичной ауры мигрени в течение 5-60 минут постепенно развиваются различные сочетания положительных и негативных неврологических симптомов, которые по окончании приступа полностью регрессируют. 

Положительные симптомы ("симптомы раздражения") являются следствием выделения медиаторов нейронами центральной нервной системы. Типичными положительными симптомами являются зрительные (яркие линии, очертания, объекты), слуховые (шум или звон в ушах, ощущение музыки), соматосенсорные (жжение, боль, парестезия), или моторные (мышечные подёргивания или ритмичные повторные движения). 

Негативные симптомы указывают на выпадение или снижение функции, к ним относятся снижение остроты зрения, слуха и нарушения других видов чувствительности, способности к движениям отдельных частей тела. Наиболее часто у пациентов развивается зрительная аура, но могут быть чувствительные, речевые и двигательные нарушения.

В редких случаях, симптомы ауры развиваются более быстро (менее, чем в течение 5-ти минут). Острое развитие ауры, делает её симптомы более похожими на признаки инсульта или транзиторной ишемической атаки (ТИА). В одной серии наблюдений, у четырёх пациентов (2%) отмечалось острое развитие чисто зрительной ауры [81].

Зрительная аура — классическим началом зрительной ауры считается появление небольшой области выпадения зрения, обычно кнаружи от середины поля зрения. Она может выглядеть как яркое пятно или область выпадения зрения. В течение последующих пяти минут - часа, зрительные нарушения становятся более распространёнными, развивается квадрантная анопсия или гемианопсия. Кроме этого, перед глазами часто появляются геометрические фигуры или зигзагообразные линии. Очертания дали аурам одно из наиболее распространённых названий - "фортификационный спектр" по причине сходства очертаний изображений во время ауры с ломаными линиями периметра крепостных стен. Положительные зрительные феномены могут иметь серповидное или С-образное распространения в сторону периферии поля зрения, оставляя по ходу скотому или полное выпадение зрения. С перемещением симптомов ауры к периферии поля зрения, она часто становится переливающейся или мерцающей. При разрешении симптомов ауры, зрение как правило восстанавливается в центре области зрительных нарушений, возникших во время ауры (Cutrer FM, Huerter K., 2007).

Рисунок 10 

Периметр Петропавловской крепости, очертание стен которой соответствует понятию “фортификационный спектр”

Сенсорная аура — также распространённый вид ауры, обычно развивается в течение нескольких минут после развития зрительной ауры, кроме того, она также может возникать без зрительной ауры. Сенсорная аура обычно возникает как ощущение покалывания в конечностях или в половине лица. В то время как ощущение покалывания может переходить с одной стороны на другую или распространяться на конечности, онемение сохраняется в том месте, где возникает и может сохраняться до одного часа. Симптомы сенсорной ауры также могут ограничиваться слизистой оболочкой полости рта, вовлекая внутреннюю поверхность щеки и половину языка. Медленное распространение положительных симптомов (мерцание или покалывание) сменяется негативными симптомами (скотома или онемение) достаточно характерно для ауры мигрени и не типично для ишемического поражения мозга.

Речевая аура — встречается значительно реже, чем зрительная и сенсорная ауры, представляет собой преходящие речевые нарушения. Речевая аура вызывает преходящие нарушения речи, выраженность которых находится в диапазоне от лёгких затруднений в подборе слов до отчётливой афазии с парафазиями.

Моторная аура — наиболее редкий вид ауры, моторная аура, сопровождается односторонней слабостью конечностей и, в некоторых случаях, лица. Ввиду того, что получены данные о генетической природе моторной ауры, она рассматривается отдельно от других форм ауры и классифицируется как "гемиплегическая мигрень". Симптомы ауры могут развиваться либо по отдельности, либо сменяя друг друга, но, как правило, не отмечаются одновременно.

Аура без головной боли - у некоторых пациентов может развиваться аура без сопутствующей головной боли. Аура мигрени без головной боли (также известная как, эквивалент мигрени или ацефалгическая мигрень) проявляется изолированно, без характерной головной боли. В датском исследовании с оценкой клинических наблюдений, у 38% пациентов возникали приступы ауры мигрени без головной боли, одновременно с аурами с последующим развитием головной боли, а у 4% возникали только ауры мигрени без последующего развития головной боли. Ауры без головной боли могут быть ошибочно приняты за транзиторные ишемические атаки, особенно, если впервые возникают у пожилых пациентов, сопровождая мигрень с поздним началом, которая описывается в следующем разделе.

Симптомы сопровождающие мигрень с поздним началом - симптомы, сопровождающие мигрень, возникающие у пациентов в возрасте старше 50 лет, аура мигрени без головной боли [83,84]. Наиболее частыми симптомами являются зрительная аура с последующим развитием сенсорной ауры (парестезии), речевые нарушения и моторные ауры (слабость или паралич). Чаще всего, симптомы ауры развиваются постепенно, неврологические нарушения отмечаются в течение нескольких минут, постепенно сменяясь нарушениями другой модальности.

Мигренозная головная боль - часто, но не всегда носит односторонний характер, пульсирующая, особенно при нарастании интенсивности. Во время приступа тяжесть головной боли нарастает в течение одного-нескольких часов, пациентов часто отмечается тошнота, иногда - рвота. Многие пациенты отмечают во время приступа свето- или звукобоязнь, что заставляет их в попытке облегчить симптомы, переносить приступ лёжа в тёмной тихой комнате. Во время приступов могут возникать и более редкие симптомы - боязнь запахов и кожная аллодиния.

У взрослых, при отсутствии лечения, продолжительность приступа может находится в промежутке от четырёх часов до нескольких дней. Многие приступы прекращаются если пациент засыпает.

Постдром мигрени — после прекращения пульсирующей головной боли, у пациента может возникать постдромальная фаза, во время которой резкие движения головой провоцируют возобновление боли в области, в которой она ранее отмечалась. Во время постдромальной фазы, пациенты часто чувствуют себя "выжатыми" и истощёнными, однако, некоторые сообщают о лёгкой приподнятости и эйфории.

Осложнения мигрени

Осложнения мигрени характеризуются сочетанием приступов со стойкими симптомами, или, реже, развитием инфаркта мозга или эпилептических припадков. 

Стойкие симптомы могут отмечаться только во время головной боли, продолжаться несколько дней или недель, а в ряде случаев - вызывать стойкий неврологический дефицит. 

Мигренозный статус - приступ изнуряющей мигренозной боли, продолжающийся более 72 часов. 

Персистирующая аура без инфаркта - симптомы ауры, сохраняющиеся в течение недели и более без признаков острого инфаркта по данным нейровизуализации. 

Мигренозный инфаркт - приступ мигрени у пациента страдающего мигренью с аурой, при котором один или более симптомов сохраняются в течение часа и более, а данные нейровизуализации выявляются инфаркт в области мозга, отвечающей за развитие нарушений. 

Эпилептический припадок, спровоцированный аурой мигрени - возникает у пациентов, страдающих мигренью с аурой, во время приступа или спустя не более чем час после приступа мигрени с аурой.

Диагностика

Диагноз “мигрень” устанавливается в соответствии с критериями, включающими клинические характеристики головной боли: частоту, интенсивность, продолжительность, сопутствующие симптомы и влияние на активность. 

 

Критерии диагностики МКГБ-3

Мигрень без ауры

1. Не менее 5 приступов, соответствующих критериям B-D, приступы головной боли продолжающиеся 4-72 часов, (без лечения или, если лечение неэффективно)

2. головная боль соответствует не менее чем двум из четырёх ниже описанных определений:

1. односторонняя локализация

2. пульсирующий характеристик

3. умеренная или выраженная интенсивность боли

4. боль усиливается при рутинной физической активности или ограничивает активность (например, ходьба или подъём по лестнице)

3. Во время головной боли отмечается одно из следующих условий:

1. нет тошноты и рвоты

2. свето- и звукобоязнь 

4. Случай не имеет лучшего объяснения диагнозом другого состояния из МКГБ-3.

 

Мигрень с аурой 

1. Не менее двух приступов, соответствующих критериям В и C

2. Один и более из нижеперечисленных полностью обратимых симптомов ауры:

1. зрительные нарушения

2. чувствительные нарушения

3. речевые нарушения

4. двигательные нарушения

5. стволовые нарушения

6. нарушения со стороны сетчатки (ретинальные)

3. Не менее трёх из следующих характеристик:

1. не менее одного симптома ауры, выраженность которого постепенно усиливается на протяжении >5 минут

2. во время последовательно возникает не менее двух симптомов ауры

3. каждый отдельный симптом ауры продолжается 5-60 минут

4. как минимум, один симптом ауры односторонний

5. как минимум, один симптом ауры положительный

6. аура сопровождается головной болью или головная боль развивается в течение 60 минут после развития ауры

4. Состояние не имеет лучшего объяснения другим диагнозом из МКГБ-3.

 

Хроническая мигрень

Описание: головная боль возникающая 15 и более дней в месяц на протяжении более трёх месяцев, в это время не менее восьми дней в месяц, головная боль имеет признаки мигренозной.

A. головная боль (сходная с мигренью или головной болью напряжения) в течение >15 дней в месяц >3 месяцев, и соответствующая критериям В и C

B. возникает у пациента, у которого было не менее пяти приступов, соответствующих критериям В D для 1.1 мигрени без ауры и/или критериям В и C для 1.2 мигрень с аурой

C. >8 дней в месяц >3 месяцев, верно любое из нижеследующих утверждений:

1. критерии C и D для мигрени без ауры

2. критерии В и C для мигрени с аурой

3. случай в начале рассматривается пациентом как мигрень и купируется триптаном или производными алкалоидов спорыньи

D. Случай не имеет лучшего объяснения другим диагнозом МКГБ-3.3-5

Лечение

Купирование приступа

• Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС): аспирин, ибупрофен, напроксен и диклофенак.

• Триптаны: суматриптан (препарат “первого ряда”), ризатриптан, элетриптан, алмотриптан, золмитриптан (существует назальная форма - спрей Эксенза), наратриптан и фроватриптан.

• Комбинация суматриптана и напроксена

• Противорвотные/антагонисты дофаминовых рецепторов: хлорпромазин (Аминазин) и метоклопрамид (церукал).

• низкомолекулярные вещества, антагонисты КГРП  (гепанты) Римегепант и Уброгепант (зарегистрированы FDA)

Для лечения приступов лёгкой и средней тяжести без сопутствующей рвоты или выраженной тошноты у взрослых для первоначального лечения использование простых обезболивающих препаратов, включая НПВС или парацетамол, предпочтительнее, чем назначение других препаратов для купирования приступа мигрени (уровень доказательности 2C).

Таблица 3 

НПВС и парацетамол для лечения острого приступа мигрени (Becker W.J., 2015)

 

 

† - для лечения острого приступа мигрени рекомендуется приём 1-2 доз препаратов;

‡ - Всасывается более быстро, чем напроксен;

Tmax - время достижения максимальной концентрации в плазме крови;

T1/2 - время полувыведения;

NNT* - число больных, которое необходимо пролечить для получения одного благоприятного или предупреждения одного неблагоприятного исхода;

 

Таблица 4

Триптаны для лечения острого приступа мигрени (Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). Pharmacological management of migraine. Edinburgh: SIGN; 2023)

 

NNT* - число больных, которое необходимо пролечить для получения одного благоприятного или предупреждения одного неблагоприятного исхода;

 

Для лечения приступов умеренной или высокой тяжести у амбулаторных пациентов использование триптана или комбинации суматриптан-напроксен предпочтительнее, чем назначение других препаратов для купирования приступа мигрени (уровень доказательности 2C). К настоящему времени данных в пользу преимущества одного триптана над другим не получено; выбор препарата основывается на различных фармакологических свойствах и предпочтительном способе введения препарата. В случае неэффективности одного триптана, другой триптан может быть эффективным.

Медикаментозное купирование приступа мигрени обычно более эффективно в случае раннего приёма препарата; однократный приём лекарства в большой дозе, предположительно более эффективен, чем повторный приём меньших доз препарата. Особенно это важно для триптанов, которые следует принимать при появлении первых признаков боли у пациентов, чувствительных к аллодинии кожи.

Многие пероральные препараты неэффективны ввиду плохого всасывания в связи с тем, что мигрень вызывает гастростаз. Поэтому, пациентам, у которых приступ мигрени сопровождается выраженной тошнотой или рвотой предпочтительно использовать пути введения отличные от перорального.

Пациентам, которые поступают в стационар с головной болью умеренной или высокой тяжести, особенно, если мигрень сопровождается рвотой или выраженной тошнотой, предлагается начало лечения с парентерального введения противорвотного препарата или, при доступности, подкожной лекарственной формы суматриптана, предпочтительнее, чем назначение других препаратов для купирования приступа мигрени (уровень доказательности 2C); рациональным выбором является метоклопрамид (10 мг). По совокупным данным двух рандомизированных исследований, назначение метоклопрамида устраняет головную боль лучше, чем плацебо (ОШ 2,84; 95% ДИ 1,05-7,68).

При введении метоклопрамида для лечения мигрени, целесообразно дополнительное введение дифенгидрамина - димедрола (12,5 - 20 мг внутривенно до двух доз с интервалом в один) для профилактики акатизии и других дистонических реакций (уровень доказательности 2C).

Более агрессивным альтернативным подходом, основанным на результатах одного клинического исследования, является введение метоклопрамида в высокой дозе (20 мг внутривенно каждые 30 минут до четырёх доз) вместе с дифенгидрамином (Colman I, Brown MD, Innes GD, 2004 ).

Использование антисеротонинергических препаратов - ондансетрона и гранисетрона в лечении острого приступа мигрени ограничивается частым развитием головной боли при введении препаратов.

Внутривенное введение дигидроэрготамина (DHE 45) 1 мг с внутривенным введением метоклопрамида 10 мг также является разумной альтернативой лечения тяжёлой мигрени резистентной к терапии, и может использоваться, если монотерапия метоклопрамидом неэффективна. Парентеральное введение DHE 45 не должно использоваться как монотерапия. DHE 45 противопоказан пациентам с ишемическими сосудистыми заболеваниями, включая сердечно-сосудистые, цереброваскулярные и заболевания соединительных артерий.

Глюкокортикостероиды: преднизолон и дексаметазон в комбинации другими препаратами “первого ряда” при назначении в срок от 24 до 72 часов с момента развития приступа, оказывают незначительное влияние на головную боль умеренной или выраженной интенсивности. Безопасность препаратов высока. Эффективность при приступах продолжительностью более 72 часов не доказана.  

Пациентам, получающим лечение в отделении неотложной помощи при помощи одного из видов стандартной терапии, описанных выше, рекомендуется дополнительное внутримышечное введение дексаметазона (10-25 мг) для снижения риска раннего рецидива головной боли (уровень доказательности 1B).

Подъязычные, пероральные или ректальные лекарственные формы эрготамина являются препаратами выбора у относительно небольшого количества пациентов, страдающих мигренью ввиду непредсказуемой эффективности и риска развития серьёзных нежелательных явлений. Подходящими кандидатами могут быть лица с большой продолжительностью приступов (более 48 часов) и высокой частотой рецидивов головной боли.

Купирование приступа мигрени у беременных

Для лечения приступа мигрени у беременных женщин используется Парацетамол 1000 мг по 1 таблетке до 3-х раз в день. При недостаточной эффективности препарата используются следующие комбинации препаратов: 

“Первый ряд”

• Парацетамол 650-1000 мг и метоклопрамид 10 мг 

• Парацетамол и кодеин 30 мг (в России доступен в продаже комбинированный препарат Дротаверин-Парацетамол-Кодеин - Юниспаз)

• Буталбитал-ацетаминофен-кофеин (Буталбитал не продаётся в России, данные о возможности использования других барбитуратов не доступны)

Чтобы избежать развития абузусной головной боли, использование буталбитала должно быть ограничено 4-5 днями в месяц, а кодеина не более чем 5 днями в месяц.

“Второй ряд”

Аспирин и НПВС - напроксен, ибупрофен и кеторолак (наиболее безопасные препараты для использования во втором триместре). При использовании в первом триместре, возможно умеренное повышение риска невынашивания и отдельных врождённых дефектов, однако, доказательные данные об этом недостаточно сильны. 

В третьем триместре использование НПВС должно ограничиваться промежутком в 48 часов ввиду возможности закрытия артериального протока в пренатальном периоде, развития у новорожденного стойкой лёгочной гипертензии, маловодия, некротизирующего энтероколита, нарушения функции почек или почечной недостаточности, а также внутричерепного кровоизлияния. 

“Третий ряд” 

Опиоиды (морфин, промедол, оксикодон) не должны использоваться постоянно, поскольку вызывают привыкание, могут способствовать развитию абузусной и хронической ежедневной головной боли. Препараты этой группы могут повысить риск развития тошноты/рвоты и запора, связанных с беременностью. Приём любых опиоидов сопровождается риском развития зависимости у матери и синдрома отмены у новорожденного. Данные о связи приёма опиоидов с риском нарушений развития у новорожденных ограничены. 

Триптаны рассматриваются как альтернатива для лечения симптомов умеренной или тяжёлой тяжести у пациентов, которые не отвечают на лечение другими препаратами. Используется Суматриптан (50-100 мг внутрь, 4-6 мг подкожно, 5-25 мг интраназально). Препарат избирательно сужает сосуды головного мозга, но, теоретически может вызывать сужение сосудов матки и плаценты, оказывать утеротоническое действие. 

В регистре использования суматриптана у беременных, содержащем данные о 600 женщинах, использовавших препарат (из них, 514 использовали препарат в первом триместре), который ведётся производителем препарата, не установлено повышения риска врождённых пороков развития или невынашивания. В систематическом обзоре исходов беременности при использовании триптанов в пренатальном периоде (2015, 6 исследований, 4208 новорожденных), у женщин, принимавших триптаны, отмечалась сходная частота врождённых пороков развития, преждевременных родов и спонтанных абортов, как и женщин, страдавших мигренью, но не принимавших триптаны. 

При сравнении группы, принимавшей триптаны, с контрольной группой, частота тяжёлых врождённых пороков развития и преждевременных родов была сходной, но спонтанные аборты отмечались чаще.

Профилактическое лечение мигрени

Профилактическое лечение мигрени показано, если пациенты страдают от частых длительных головных болей, или если головная боль вызывает выраженные функциональные нарушения и снижает качество жизни. Кроме того, профилактическое лечение мигрени рекомендуется для снижения риска развития неврологических нарушенийу пацинетов с редкими формами мигрени, включая гемиплегическую мигрень, мигрень со стволовой аурой и мигрень с длительной аурой.

Всем пациентам с мигренью рекомендуются немедикаментозные меры профилактики: соблюдение рекомендаций по гигиене сна, регулярный приём пищи, регулярные физические упражнения и устранение триггеров мигрени.

Пациентам, страдающим мигренью, у которых есть показания для профилактического лечения, рекомендуется назначение одного из препаратов, эффективность которого доказана контролируемыми исследованиями (уровень доказательности 2A), к которым относятся следующие средства:

Бета-блокаторы

• Метопролол (Беталок-ЗОК) 25 -100 мг х 2 раза в день

• Пропроналол (Анаприлин) 40 — 80 мг х 2 раза в день

Антидепрессанты

• Амитриптилин 25-150 мг х 1 раз в день (на ночь)

• Венлафаксин 37,5 — 150 мг х 1 раз в день (утром)

Противоэпилептические препараты

• Вальпроаты 200 — 750 мг х 2 раза в день (ограничено использование высоких доз, назначение детям и женщинам детородного возраста)

• Топирамат 12,5 — 100 мг х 2 раза в день (доказана эффективность дозы ≥100 мг/сут).

Ингибиторы АПФ и блокаторы ангиотензиновых рецепторов (сартаны)

• Кандесартан 16 мг/сут (профилактическое лечение эпизодической и хронической мигрени)

• Лизиноприл 10-20 мг/сут

Ботулотоксин типа А

Эффективность ботулотоксина для контроля боли связывается с разрушением мембранного белка SNAP-25, входящего в состав комплекса SNARE (soluble NSF attachment receptor) — группа белков, осуществляющих слияние внутриклеточных транспортных везикул с клеточной мембраной (экзоцитоз) или органеллой-мишенью, такой как лизосома, что нарушает высвобождение нейротрансмиттеров, таких как глутамат, субстанция P и КГСП.

Предполагается аксональный транспорт ботулотоксина из периферических окончаний нервов к телу нейрона. Центральный механизм действия ботулотоксина подтверждается двусторонним эффектом при одностороннем введении препарата, однако, при исследовании с радиоактивными метками, было установлено, что весь препарат остаётся после введения на стороне инъекции (Park J., Park H.J., 2017)

Регистрация ботулотоксина типа А для профилактического лечения мигрени была основана на данных двух исследований, выполненных при спонсорской помощи производителей (объективно, по причине высокой стоимости вмешательства).

По данным систематического обзора и мета-анализа результатов исследований, выполненного международной некоммерческой организацией “Cochrane”, при хронической мигрени,  инъекции ботулотоксина в мышцы головы и шеи уменьшали частоту приступов на 2 дня в месяц и имели благоприятный профиль безопасности. Злоупотребление лекарственными препаратами в анамнезе не оказывало отрицательного влияния на эффективность лечения. 

Данные, подтверждающие или опровергающие эффективность ботулотоксина типа А в лечении эпизодической мигрени не получены.

В России для лечения хронической мигрени зарегистрирован только Ботокс. Во время процедуры в двигательные точки мышц сморщивающих бровь,мышцы гордецов, лобной и височной мышц, затылочной и паравертебральных шейных, трапециевидной мышц  вводится суммарно 155–195 ЕД препарата, сеансы повторяются каждые 12 недель. 

При снижении количества дней с головной болью в течение месяца менее, чем на 30%, лечение считается неэффективным. При оценке эффекта также принимаются во внимание интенсивность головной боли тяжесть вызываемой боли функциональных ограничений, а также - предпочтения пациента. Лечение следует прекратить при неэффективности первых двух трёх процедур (Bendtsen, L., Sacco, S., 2018). 

Препараты других групп  

Противоэпилептические препараты

Профилактическая эффективность габапентина в дозе 1200-3000 мг/сут не доказана в рандомизированных исследованиях. Данные об эффективности прегабалина для профилактики мигрени не получены  (Silberstein S., Goode-Sellers S, 2012, Linde M, Mulleners W.M., 2013). Показана большая чем у плацебо эффективность леветирацетама в дозе 1000 мг/сут, однако, препарат уступал по эффективности плацебо. Эффективности ацетазоламида (Диакарб), ламотриджина, клоназепама, окскарбазепина, вигабатрина или зонизамида по сравнению с плацебо не показано (Linde M, Mulleners W.M., 2013). 

Антагонисты кальция - могут быть менее эффективны, но при этом более безопасны и лучше переносятся.

• Верапамил 40-80 мг х 3 раза в день.

Данные небольших исследований указывают на профилактическую эффективность ингибиторов АПФ — лизиноприла 10-20 мг/сут и блокатора ангиотензинового рецептора кандесартана 16 мг/сут.

Моноклональные антитела, антагонисты кальцитонин–ген связанного пептида: эренумаб (Иринекс, зарегистрирован в России 07.02.2020), Фреманезумаб (Аджови, зарегистрирован в России 04.02.2020) и галканезумаб (официально не зарегистрирован в России). 

Основная разница между всеми молекулами состоит в том, что эренумаб, ингибитор рецепторов КГСП, связывается напрямую с рецептором, тогда как остальные имеют сродство к их лигандам. 

Эренумаб (зарегистрирован в России в начале февраля 2020 года) вводится подкожно каждые 4 недели. 

Для Фреманезумаба предусмотрено два режима дозирования: 

1. 1 раз в месяц: один, предварительно заполненный раствором препарата, шприц для инъекций (225 мг) или 

2. 1 раз в три месяца: три, предварительно заполненных раствором препарата, шприца для инъекций (675 мг), которые вводятся посредством трех последовательных инъекций. 

Лечение обоими препаратами может сопровождаться отсроченным эффектом в виде уменьшения частоты и тяжести приступов мигрени после прекращения введения препаратов.

При неэффективности одного из выбранных лекарственных препаратов, предлагается начало лечения профилактическим препаратом из ДРУГОЙ ГРУППЫ - замена антител к КГСП на антагонист рецептора КГСП (уровень доказательности 2C).

К недостаткам антител относится высокая стоимость лечения и недостаточно изученная безопасность.

Моноклональные антитела и эренумаб - крупные молекулы, практически не проникающие через гематоэнцефалический барьер, и поэтому, она не может оказывать воздействие на структуры центральной нервной системы. Их эффект связывается с воздействием на уровне периферической нервной системы: тройничные нервы, тройничные ганглии, а также - твёрдую мозговую оболочку. 

Профилактика менструальной мигрени

Снижение концентрации эстрогенов непосредственно перед менструальным кровотечением является известным пусковым фактором приступов мигрени, а также делает приступы более тяжёлыми и невосприимчивыми к лечению. Головная боль, которая возникает исключительно за два дня до и первые три дня менструального кровотечения, называется истинной менструальной мигренью, если приступы мигрени возникают преимущественно в вышеописанный период, но могут возникать и в другие дни месяца - мигрень называется менструально-ассоциированной. Целесообразны назначения препаратов в перименструальный период, как в дополнение к стандартной длительной профилактике, так и вместо неё. 

Доступная в России схема профилактики Золмитриптан (Мигрепам, Эксенза) 2,5 мг х 3 раза в день за два дня до и в течение трёх дней после начала менструального кровотечения (Pharmacological management of migraine. Edinburgh: SIGN; 2023).

Женщин, принимающих триптаны в другие дни, необходимо информировать, что дополнительный приём препаратов этой группы для профилактики менструальной мигрени повышает риск развития лекарственно индуцированной головной боли.   

 

Эффективность инструментальных средств лечения мигрени - стимуляции блуждающего нерва, чрезкожной стимуляции надглазничного нерва и транскраниальной магнитной стимуляции недостаточно доказана. 

Профилактическое лечение мигрени требует постоянного взаимодействия пациента и врача для достижения эффекта.

Обычно, профилактические препараты назначаются в низкой дозе с постепенным повышением до достижения терапевтического эффекта, максимальной дозы или неприемлемых нежелательных явлений. Улучшение чаще всего отмечается в течение первых четырёх недель, его выраженность может усиливаться в течение 3-х месяцев.

Нефармакологические меры, эффективные при мигрени, включают аэробные нагрузки, биологическую обратную связь и другие формы релаксации, когнитивно-поведенческую терапию, акупунктуру и чрескожную электростимуляцию нервов.

Список литературы

1. Aurora S.K., Dodick D.W., Turkel C.C., DeGryse R.E., Silberstein S.D., Lipton R.B., Diener H.C., Brin M.F., PREEMPT 1 Chronic Migraine Study Group OnabotulinumtoxinA for treatment of chronic migraine: Results from the double-blind, randomized, placebo-controlled phase of the PRREMPT 1 trial. Cephalalgia. 2010 

2. Becker W.J., Acute Migraine Treatment in Adults. Headache. 2015;55(6):778-793. https://www.medscape.com/viewarticle/851350 

3. Bendtsen, L., Sacco, S., Ashina, M., Mitsikostas, D., Ahmed, F., Pozo-Rosich, P., & Martelletti, P. (2018). Guideline on the use of onabotulinumtoxinA in chronic migraine: a consensus statement from the European Headache Federation. The Journal of Headache and Pain, 19(1), 91. https://doi.org/10.1186/S10194-018-0921-8/TABLES/1 

4. Bigal ME, Lipton RB. The differential diagnosis of chronic daily headaches: an algorithm-based approach. J Headache Pain. 2007 Oct;8(5):263-72. Epub 2007 Oct 23.

5. Colman I, Brown MD, Innes GD, Grafstein E, Roberts TE, Rowe BH. Parenteral metoclopramide for acute migraine: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2004;329(7479):1369. Epub 2004 Nov 18. 

6. Cutrer FM, Huerter K. Migraine aura. Neurologist. 2007;13(3):118.   

7. Diener H.C., Dodick D.W., Aurora S.K., Turkel C.C., DeGryse R.E., Lipton R.B., Silberstein S.D., Brin M.F., PREEMPT 2 Chronic Migraine Study Group OnabotulinumtoxinA for treatment of chronic migraine: Results from the double-blind, randomized, placebo-controlled phase of the PRREMPT 2 trial. Cephalalgia. 2010;30:804–814. doi: 10.1177/0333102410364677 

8. Dighriri, I. M., Nazel, S., Alharthi, A. M., Altowairqi, N. A., Albariqi, A. M., Tohari, M. A., Alameer, A. A., Alsaran, A. K., ALshammari, F. R., AlMutairi, N. F., Alsubaie, F. M., & Alharbi, T. A. (2023). A Comprehensive Review of the Mechanism, Efficacy, Safety, and Tolerability of Ubrogepant in the Treatment of Migraine. Cureus, 15(11), e48160. https://doi.org/10.7759/cureus.48160 

9. Do T.P., Heldarskard G.F., Kolding L.T., Hvedstrup J., Schytz H.W. Myofascial trigger points in migraine and tension-type headache. J Headache Pain. 2018;19(1):84. Published 2018 Sep 10. doi:10.1186/s10194-018-0913-8 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6134706/#!po=46.4286 

10. Goadsby PJ, Holland PR, Martins-Oliveira M, Hoffmann J, Schankin C, Akerman S. Pathophysiology of Migraine: A Disorder of Sensory Processing. Physiol Rev. 2017;97(2):553-622. doi:10.1152/physrev.00034.2015 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5539409/ 

11. Haas DC. Arteriovenous malformations and migraine: case reports and an analysis of the relationship. Headache. 1991;31(8):509.

12. Hansen JM, Lipton RB, Dodick DW, Silberstein SD, Saper JR, Aurora SK, Goadsby PJ, Charles A. Migraine headache is present in the aura phase: a prospective study. Neurology. 2012;79(20):2044. Epub 2012 Oct 31.

13. Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS) The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition. Cephalalgia. 2018;38(1):1.

14. Herd, C. P., Tomlinson, C. L., Rick, C., Scotton, W. J., Edwards, J., Ives, N. J., Clarke, C. E., & Sinclair, A. J. (2019). Cochrane systematic review and meta-analysis of botulinum toxin for the prevention of migraine. BMJ Open, 9(7). https://doi.org/10.1136/BMJOPEN-2018-027953 

15. Kępczyńska, K., & Domitrz, I. (2022). Botulinum Toxin—A Current Place in the Treatment of Chronic Migraine and Other Primary Headaches. Toxins, 14(9). https://doi.org/10.3390/TOXINS14090619 

16. Levin M, Silberstein SD, Gilbert R, et al. Basic Considerations for the Use of Monoclonal Antibodies in Migraine. Headache. 2018;58(10):1689-1696. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6283065/#!po=15.0000 

17. Lipton RB, Bigal ME (2006) Differential diagnosis of primary headaches. An algorithm based approach. In: Lipton RB, Bigal ME (eds) Migraine and other headache disorders. Informa Healthcare, New York, pp 145–154.

18. Lipton, RB, Bigal, ME, Diamond, M, et al. Migraine prevalence, disease burden, and the need for preventive therapy. Neurology 2007; 68:343. 

19. Malhotra, R. (2016). Understanding migraine: Potential role of neurogenic inflammation. Annals of Indian Academy of Neurology, 19(2), 175. https://doi.org/10.4103/0972-2327.182302

20. Martelletti P, Birbeck GL, Katsarava Z, Jensen RH, Stovner LJ, Steiner TJ. The Global Burden of Disease survey 2010, Lifting The Burden and thinking outside-the-box on headache disorders. J Headache Pain. 2013;14(1):13. Published 2013 Feb 15. doi:10.1186/1129-2377-14-13 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3620501/ 

21. Martin VT, Behbehani MM. Toward a rational understanding of migraine trigger factors. Med Clin North Am. 2001;85(4):911.

22. Matharu MS, Cohen AS, Boes CJ, Goadsby PJ. Short-lasting unilateral neuralgiform headache with conjunctival injection and tearing syndrome: a review. Curr Pain Headache Rep. 2003;7(4):308.

23. Monteiro JM, Rosas MJ, Correia AP, Vaz AR. Migraine and intracranial vascular malformations. Headache. 1993;33(10):563.

24. Schürks M, Rist PM, Bigal ME, Buring JE, Lipton RB, Kurth T. Migraine and cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2009;339:b3914. Epub 2009 Oct 27.

25. Schwartz BS, Stewart WF, Simon D, Lipton RB. Epidemiology of tension-type headache. JAMA. 1998;279(5):381. 

26. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). Pharmacological management of migraine. Edinburgh: SIGN; 2023. (SIGN publication no. 155). [March 2023]. Available from URL: http://www.sign.ac.uk 

27. Silberstein S, Goode-Sellers S, Twomey C, Saiers J, Ascher J. Randomized, double-blind, placebo-controlled, phase II trial of gabapentin enacarbil for migraine prophylaxis. Cephalalgia. 2013 Jan;33(2):101-11. Epub 2012 Nov 19. 

28. Stovner L, Hagen K, Jensen R, et al. The global burden of headache: A documentation of headache prevalence and disability worldwide. Cephalalgia. 2007;27:193–210. 

29. Takaki H, Onozuka D, Hagihara A. Migraine-preventive prescription patterns by physician specialty in ambulatory care settings in the United States. Prev Med Rep. 2017;9:62-67. Published 2017 Dec 21. doi:10.1016/j.pmedr.2017.12.009 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5766757/ 

30. Tepper SJ. History and Review of anti-Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) Therapies: From Translational Research to Treatment. Headache. 2018 Nov;58 Suppl 3:238-275. doi: 10.1111/head.13379. Epub 2018 Sep 22.

31. Terrin A, Toldo G, Ermani M, Mainardi F, Maggioni F.  When migraine mimics stroke: A systematic review. Cephalalgia. 2018 Dec;38(14):2068-2078. doi: 10.1177/0333102418767999. Epub 2018 Apr 16.

32. Tzourio C, Tehindrazanarivelo A, Iglésias S, Alpérovitch A, Chedru F, d'Anglejan-Chatillon J, Bousser MG. Case-control study of migraine and risk of ischaemic stroke in young women. BMJ. 1995;310(6983):830. 

33. Vikelis M, Xifaras M, Mitsikostas DD. SUNCT syndrome in the elderly. Cephalalgia. 2005;25(11):1091. 

34. Williams MH, Broadley SA. SUNCT and SUNA: clinical features and medical treatment. J Clin Neurosci. 2008;15(5):526. Epub 2008 Mar 5.  

35. www.uptodate.com Cutrer F.M.,Nummular headache. This topic last updated: Jul 01, 2018.

36. www.uptodate.com Cutrer F.M.,  Bajwa Z.H.. Pathophysiology, clinical manifestations, and diagnosis of migraine in adults. This topic last updated: Nov 17, 2018.

37. Yeh WZ, Blizzard L, Taylor BV. What is the actual prevalence of migraine?. Brain Behav. 2018;8(6):e00950. 

38. Zhang Y, Parikh A, Qian S. Migraine and stroke. Stroke Vasc Neurol. 2017;2(3):160-167. Published 2017 May 29. doi:10.1136/svn-2017-000077 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5628377/ 

39. Бурдули Николай Михайлович Синдром верхней полой вены // Клиническая медицина. 2015. №12. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/sindrom-verhney-poloy-veny-1  (дата обращения: 03.01.2019).

40. Латышева Н., Филатова Е.  Как укротить мигрень. Эксмо-Пресс, 2013 г.

41. Ратнер А.Ю. Шейная мигрень. Издательство Казанского университета, 1965 г..

42. Экспериментальный эренумаб превзошел другие противомигренозные препараты. Журнал «Новости GMP» 24.01.2018 https://gmpnews.ru/2018/01/eksperimentalnyj-erenumab-prevzoshel-drugie-protivomigrenoznye-preparaty/    

43. Ядгаров И.С., Филатова Е.Г., Голубев В.Л., Бердникова А.В. Гепанты для купирования приступов мигрени. Российский неврологический журнал. 2022;27(3):5-10. https://doi.org/10.30629/2658-7947-2022-27-3-5-10