Определение

Синдром беспокойных ног
(СБН), болезнь Уиллиса-Экбома (Willis-Ekbom disease) - состояние с повторными эпизодами выраженного, часто непреодолимого (императивного), желания двигать ногами, обычно вызванного неприятными ощущениями, локализованными внутри конечностей (часть пациентов, отмечает сходные ощущения и в руках). Симптомы СБН более выражены в покое (просмотр телевизора или кинофильма, длительный авиаперелёт), и, в особенности, перед засыпанием; уменьшаются при движениях.

Диагностические критерии

Пересмотренные диагностические критерии Международной группы исследования синдрома беспокойных ног (IRLSSG), 2012

Обязательные диагностические критерии (необходимо соответствие всем критериям)

  1. Императивное желание двигать ногами, обычно, но не всегда сопровождающееся дискомфортом или неприятными ощущениями в ногах, направленное на устранение этих ощущений.1,2
  2. Императивное желание двигать ногами и любые сопутствующие неприятные ощущения возникают или ухудшаются во время отдыха или в покое, например, в положении сидя или лёжа.
  3. Императивное желание двигать ногами и любые сопутствующие неприятные ощущения возникают полностью или частично уменьшаются с началом движений, например, при ходьбе, выполнении упражнений на растяжение мышц, по меньшей мере на время активности.3
  4. Императивное желание двигать ногами и любые сопутствующие неприятные ощущения во время отдыха или покоя возникают или ухудшаются в большей степени ночью, на днём.
  5. Развитие описанных выше нарушений не имеет лучшего объяснения другим заболеванием или поведенческими особенностями (например, миалгией, венозным застоем, отёчностью ног, артритом, крампи в мышцах ног, постуральным дискомфортом, привычкой стучать ногами).5

Дополнительные уточнения клинического течения СБН

A. Хронический персистирующий СБН: в отсутствии лечения, на протяжении истекшего года, симптомы возникают в среднем не менее двух раз в неделю.

B. Эпизодический СБН: в отсутствии лечения, на протяжении истекшего года, симптомы возникают в среднем менее двух раз в неделю, в течение жизни - не менее 5-ти эпизодов.

Дополнительные уточнения клинической значимости

Симптомы СБН вызывают существенный дискомфорт или нарушения в социальной, профессиональной, образовательной и других важных для пациента сферах деятельности, нарушая ночной сон, вызывая дефицит энергии/жизненной силы, нарушая повседневную активность, поведение, умственную работоспособность или настроение

Примечания:

  1. Иногда императивное желание двигать ногами возникает без дискомфортных ощущений, а иногда сопровождается желанием движений в руках и других частях тела.
  2. Для детей допускается описывать эти симптомы их собственными словами.
  3. При очень высокой выраженности симптомов, их уменьшение при движениях может быть незаметным, но положительное влияние движений должно быть отмечено ранее в более лёгких случаях.
  4. При очень высокой выраженности симптомов, их ухудшение вечером или ночью может быть незаметным, но должно быть отмечено ранее в более лёгких случаях.
  5. Эти состояния, обычно обозначаются как "маски СБН", часто путают с СБН, поскольку их проявления соответствуют или сходны с критериями 1-4. Приведённый ниже список даёт несколько примеров особой значимости для эпидемиологических исследований и клинической практики. СБН также может сопутствовать любому из этих состояний, но симптомы СБН выражены в большей степени, чем обычно при другом состоянии.
  6. Критерии клинического течения не применяются для педиатрической практики ни для некоторых отдельных случаев спровоцированного СБН, таких как беременность или лекарственно-индуцированный СБН, когда частота может быть высокой, но продолжительность ограничена длительностью вызвавшего состояния.

В МКБ-11 СБН относится к классу 07 Sleep-wake disorders/Sleep-related movement disorders/7A80 Restless legs syndrome, однако, такое определение имеет противоречия, ввиду того, что проявления СБН не ограничено временем сна, более того, состояние может препятствовать наступлению ночного сна. Движения при СБН, в отличие от других двигательных расстройств, могут сдерживаться волей, что делает их сходными с тиками или акатизией. При СБН обязательны соматосенсорные симптомы: ощущение движений, пощипывания, покалывания и жжения, двигательного беспокойства, сжимающих и тянущих болей.

СБН часто сопровождают нарушения ночного сна и непроизвольные движения, ритмичные подёргивания ног во время сна, периодические движения конечностей во сне (в случае отсутствия сопутствующих нарушений ночного сна, возможно изолированное примененение термина - синдром периодических движений конечностей - PLMS).

Эпидемиология

Распространённость СБН в общей попупляции составляет от 1,5 до 2,7% (цифра до 15% из отдельных источников кажется неправдоподобной). Это достаточно часто, чтобы требовать от врачей первичного звена уметь распознавать и лечить это состояние.

СБН имеет семейный характер - встречается у 50% родственников пациентов (предполагается аутосомно-доминантный тип наследования). В геномных исследованиях было выявлено несколько генов-кандидатов, предрасполагающих к развитию состояния (PTPRD - кодирует рецептор протеин-тирозинфосфатазы дельта, BTBD9 и MEIS1). В качестве причины предполагаются дефекты синтеза гем-оксигеназы-1 (HMOX1) и рецепторов витамина D3.

Важная роль генетических факторов в развитии СБН подтверждается результатами близнецовых исследований, указывающих на большую конкордантность у монозиготных, чем у дизиготных близнецов.

Таблица 1  Генетические причины СБН и PLMS

Ген/локус генов

Функция

Ссылки

Семейные случаи

   

RLS1 (аутосомно-рециссивный)

-

(176-180)

RLS2, RLS3, RLS4, RLS5 (аутосомно-доминантный, неполная пенетрантность)

Спорадические

   

MEIS1

Развитие двигательных нейронов

Метаболизм железа

Регуляция BTBD9

(80,157,181-187)

BTBD9

Регуляция уровня дофамина в мозге

Биосинтез дофамина

Регуляция IRP2

Эмбриональное развитие конечностей и структур нервной системы

MAP2K5/SKOR1

Развитие структур соматосенсорного анализатора в задних рогах серого вещества спинного мозга

Нейропротекция дофаминергических нейронов

PTPRD

Направление роста аксонов и образование связей мотонейронов

TOX3/BC034767

Участие в кальций-зависимой транскрипции в нейронах

(186,188)

Была установлена связь тяжёлого течения синдрома беспокойных ног с синдромом Альпорта.

Патогенез

Всё больше доказательств о связи СБН с нарушением взаимодействия чувствительных и двигательных систем. В исследованиях было установлено снижение болевого порога и повышение порога общей чувствительности без признаков полиневропатии тонких волокон. В нейропсихологических исследованиях было показано повышение возбудимости первичной соматосенсорной коры и нарушением соматосенсорного воротного контроля, по данным МРТ исследований выявлялись морфологические изменения в структурах первичной соматосенсорной системы с уменьшением толщины коры постцентральной извилины с обеих сторон. При использовании мультимодальных МРТ-исследований было показано прогрессирующее поражение проводников белого вещества соматосенсорных кругов при идиопатическом СБН, что сочеталось с ощущением дискомфорта в ногах. Центральное происхождение симптомов связывается со снижением тормозного влияния на спинной мозг супраспинальных структур, что приводит к повышению возбудимости спинальных структур.

В нарушении обработки соматосенсорных сигналов могут играть важную роль два механизма: дефицит железа в мозге и дофаминергическая дисфункция. На основании данных экспериментальных и клинических исследований, дефицит железа в мозге, особенно в чёрном веществе, как изолированно, так в сочетании с системным дефицитом железа, считается общим признаком всех случаев СБН. Также было установлено значение дофамина для структур, участвующих в обработке сигналов общей и болевой чувствительности, определяющих возбудимость ЦНС. Основная область головного мозга, принимающая эфференты дофаминергических нейронов, подкорковые ядра, также принимают участие в сенсорно-дискриминативных ощущениях боли и регулируют поступление болевой информации к моторной коре.

По клиническим данным, СБН считается следствием нарушения дофаминергической иннервации, о чём свидетельствует улучшение симптомов при назначении агонистов дофамина и ухудшение при использовании антидофаминергических препаратов. Проведение функциональных МРТ-исследований показало более низкую активность дофаминергических связей, включая нигростриарные, мезолимбические и мезокортикальные круги у пациентов с СБН по сравнению с контрольной группой.

Дофаминергическая модель также объясняет феномен "аугментации", ятрогенного ухудшения состояния до 70% пациентов, получающих лечение дофаминергическими препаратами. Он включает более ранее начало симптомов в течение дня, более быстрое развитие симптом в покое, распространение симптомов в другие части тела или увеличение интенсивности симптомов.

Таблица 2  Дифференциальный диагноз аугментации

 

Аугментация

Возобновление симптомов после окончания действия препарата

Привыкание

Естественное течение

Действие факторов, приводящих к ухудшению*

Хуже, чем до лечения

Да

Да, рано утром

Нет

Да

Да

Более раннее начало

Да

Да, рано утром

Нет

Да

Да

Вовлечение рук

Да

Нет

Нет

Да

Да

Усиление ночью

Да

Да, рано утром

Да

Да

Да

Ухудшение с повышением дозы

Да, но спустя некоторое время

Нет

Нет

Нет

Нет

Улучшение со снижением дозы

Да, но не всегда¶

Нет

Нет

Нет

Нет

* Например, низкий уровень сывороточного ферритина, приём отдельных лекарств, нарастание ограничений подвижности.

¶ В результате снижения дозы удаётся преодолеть аугментацию; в то время, как при приёме леводопы, симптомы аугментации могут улучшиться в течение 72 часов, чтобы добиться улучшения после приёма агонистов дофамина, может потребоваться от нескольких недель до нескольких месяцев.

Garcia-Borreguero D, Silber MH, Winkelman JW, et al. Guidelines for the first-line treatment of restless legs syndrome/Willis-Ekbom disease, prevention and treatment of dopaminergic augmentation: a combined task force of the IRLSSG, EURLSSG, and the RLS-foundation. Sleep Med 2016; 21:1.

Также описана роль других нейротрансмиттеров, отличных от дофамина. Например, гипоаденозинергическое состояние, потенциально связанное с дефицитом железа в головном мозге, может привести как к гиперглутаматергическому, так и к гипердофаминергическому состояниям. Нарушения функционирования сенсорных, но не моторных путей у пациентов сопровождается снижением концентрации эндогенных опиоидов, что может быть следствием гиподофаминергического состояния. Таким образом, в патогенезе СБН установлено вовлечение множественных нейромедиаторных систем.

Лечение

Медикаментозное лечение

СБН - состояние которое может быть скорректировано терапевтически. Основные группы препаратов включают: габапентиноиды ( лиганды альфа-2-дельта субъединиц потенциалзависимых кальциевых каналов), дофаминергические препараты, для рефрактерных к лечению состояний - опиоиды и бензодиазепины (учитывая противопоказания).

Выбор препарата зависит от тяжести заболевания, возраста пациента, сопутствующих состояний (боли, депрессии, тревожности, расстройств контроля импульсивного поведения), нежелательных эффектов лекарственных препаратов и предпочтений пациентов. Целями терапии является уменьшение или устранение симптомов СБН и улучшение функционирования пациента в дневное время, улучшение сна и качества жизни.

Признаки железодефицита определяются лабораторно. Пробы крови забираются рано утром натощак, проводятся исследование следующих показателей: сывороточный ферритин, железо, общая железосвязывающая способность (ОЖСС) и коэффициент насыщения трансферрина железом (включает определение железа и ЛЖСС).

Рисунок 1  Лечение синдрома беспокойных ног у пациентов, исключая беременных

Схема лечения синдрома беспокойных ног

При выявлении у взрослых пациентов дефицита железа (уровень ферритина < 30 нг/мл), требуется выявление причин этого состояния: желудочно-кишечные кровотечения, особенно у взрослых в возрасте 40-50 лет, или состояний, нарушающих всасывание железа.

Для большинства пациентов более приемлемо лечение препаратами железа внутрь - сульфат железа 325 мг один раз в день (или через день), предпочтительно перед сном. В большинстве исследований СБН изучалась комбинация каждой суточной дозы препарата с 100-200 мг аскорбиновой кислоты (витамин C) или маленьким стаканом апельсинового сока.

Не рекомендуется одновременный приём железа с препаратами кальция и молочными продуктами (в большом количестве).

Внутривенное введение препаратов железа рекомендуется при уровне трансферрина ≤100 нг/мл, коэффициента насыщения транферина <45%, состояниях, сопровождающихся мальабсорбцией, полной непереносимостью препаратов железа, недостаточной эффективности пероральных препаратов и необходимости более быстрого эффекта ввиду тяжести симптомов.

Таблица 3  Стартовое лечение хронического персистирующего синдрома беспокойных ног у взрослых

 

Стартовая суточная доза

Минимальный промежуток времени для оценки эффективности до повышения дозы

Обычный диапазон эффективной суточной дозы*

Метаболизм и клиренс

Агонисты дофамина

Прамипексол с быстрым высвобождением

0,125 мг за 2-3 часа до сна

2 - 3 дня

0,25 - 0.50 мг

  • >90% выделяется почками в неизменном виде

  • У пожилых пациентов и пациентов с умеренным или тяжёлым поражением почек использовать более длительную титрацию (14 дней)

Ропинирол с быстрым высвобождением

0,25 мг за 1-3 часа до сна

2 - 3 дня

2 - 4 мг

  • ~90% метаболизируется, преимущественно CYP1A2

  • Не изучался у пациентов с умеренным и тяжёлым поражением печени; вероятно, более высокие концентрации препарата

  • Назначать с острожностью у пациентов с тяжёлым поражением печени (максимальная доза 3 мг в день у пациентов, которым требуется проведение гемодиализа)

Ротиготин, трансдермальный пластырь

1 мг, пластырь на 24 часа

5 - 7 дней

2-3 мг, пластырь на 24 часа

  • Метаболизируется в печени (множественные субстраты) и инактивируется глюкоуронированием

  • Нет рекомендаций по коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек

  • Назначать с осторожностью у пациентов с тяжёлым поражением печени

Лиганды альфа-2-дельта субъединиц кальциевых каналов

Габапентин с быстрым высвобождением

100 - 300 мг за 2 часа до приёма пищи

5 - 7 дней

900 - 2400 мг однократно или на два приёма (например, одна треть за час до времени появления симптомов и две трети перед сном)

  • >95% выделяется почками в неизменном виде

  • У пациентов с нарушением функции почек требуется коррекция дозы

Габапентин энакарбил (с замедленным высвобождением)

300 - 600 мг в начале вечера (например, в 17.00)

5 - 7 дней

600 мгΔ

  • >95% выделяется почками в неизменном виде

  • У пациентов с нарушением функции почек требуется коррекция дозы

Прегабалин с быстрым высвобождением

50 - 75 мг за 1 -3 часа до сна

5 - 7 дней

150 - 450 мг

  • >95% выделяется почками в неизменном виде

  • У пациентов с нарушением функции почек требуется коррекция дозы

* Длительный приём дофаминергических препаратов при СБН может приводить к усилению симптомов.

Для снижения риска, необходимо назначать препараты в минимальной эффективной дозе, не превышать рекомендованную максимальную дозу.

¶ Рекомендации по коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек приводятся в специальной справочной литературе.

Δ Были использованы дозы до 1200 мг, при этом, по данным клинических исследований, при СБН доза ≥600 не оказывала дополнительного положительного действия.

Нефармакологическое лечение

  • Стимулирующая умственная активность, например, работа на компьютере, собирание пазлов на досуге
  • Устранение усиливающих факторов, включая лекарственные препараты - кофеин, антидепрессанты (исключая бупропион), антипсихотики, противорвотные препараты, действие которых основано на блокаде дофаминовых рецепторов (например, метоклопрамид), антигистаминные препараты центрального действия.
  • Регулярная физическая нагрузка.
  • Пробный отказ от кофеина и алкоголя.
  • Для уменьшения выраженности симптомов - ходьба, езда на велосипеде, ножные ванны и массаж ног, включая пневмокомпрессию.
  • Для пациентов с почечной недостаточностью - кратковременные ежедневные процедуры гемодиализа.

 

Лечение СБН у беременных

Предпочтительно использование нефармакологических методов, особое внимание уделяется умеренной физической нагрузке и возмещению дефицита железа пероральными, а при необходимости, внутривенными препаратами во втором и третьем триместрах беременности.

Согласно рекомендациям, основанным на двух консенсусных публикациях, требуется внимательная оценка пользы-риска от назначений; лекарственные препараты назначаются в минимальной эффективной дозе, по-возможности, рекомендуется приём по требованию, преимущественно во втором и третьем триместрах беременности для уменьшения риска врождённых аномалий. Необходим тесный контакт лечащего врача с гинекологом, который ведёт беременность.

Список использованной литературы

  1. Winkelmann J, Schormair B, Xiong L, Dion PA, Rye DB, Rouleau GA. Genetics of restless legs syndrome. Sleep Med. 2017;31:18-22.
  2. Международная классификация болезней, 11 пересмотр (МКБ-11)
  3. Antelmi, E., Rocchi, L., Latorre, A., Belvisi, D., Magrinelli, F., Bhatia, K. P., & Tinazzi, M. (2022). Restless Legs Syndrome: Known Knowns and Known Unknowns. Brain Sciences, 12(1). https://doi.org/10.3390/brainsci12010118
  4. Silber, M. H., Buchfuhrer, M. J., Earley, C. J., Koo, B. B., Manconi, M., Winkelman, J. W., Becker, P., Berkowski, J. A., Clemens, S., Connor, J. R., Ferré, S., Hensley, J. G., Jones, B. C., Karroum, E. G., Koo, B., Ondo, W., Richards, K., Sharon, D., Trotti, L. M., … Walters, A. S. (2021). The Management of Restless Legs Syndrome: An Updated Algorithm. Mayo Clinic Proceedings, 96(7), 1921–1937. https://doi.org/10.1016/J.MAYOCP.2020.12.026
  5. Ferré, S.; García-Borreguero, D.; Allen, R.P.; Earley, C.J. New Insights into the Neurobiology of Restless Legs Syndrome. Neuroscientist 2019, 25, 113–125.
  6. Sparasci, D., Rossinelli, A., Ferri, R., Cippà, P., Rinaldi, A., & Manconi, M. (2021). Severe restless legs syndrome in a family with Alport syndrome. BMC Nephrology, 22(1). https://doi.org/10.1186/S12882-021-02455-2
  7. Drakatos, P., Olaithe, M., Verma, D., Ilic, K., Cash, D., Fatima, Y., Higgins, S., Young, A. H., Chaudhuri, K. R., Steier, J., Skinner, T., Bucks, R., & Rosenzweig, I. (2021). Periodic limb movements during sleep: a narrative review. Journal of Thoracic Disease, 13(11), 6476. https://doi.org/10.21037/JTD-21-1353